En utilisant les dernières technologies, y compris le séquençage mononucléaire des tissus hépatiques de souris et humains et l’imagerie 3D avancée de souris pour caractériser les principales cellules hépatiques productrices de cicatrices, les chercheurs ont découvert de nouvelles cibles de médicaments candidats pour la stéatose hépatique. pour le traitement des non-alcooliques (NAFLD). La recherche a été menée par des chercheurs de l’école de médecine Icahn du mont Sinaï.
En utilisant ces méthodes innovantes, les chercheurs ont découvert un réseau de communication de cellule à cellule qui entraîne des cicatrices à mesure que la maladie du foie progresse. Les résultats ont été publiés en ligne le 4 janvier Science Médecine translationnellepeut conduire à de nouveaux traitements.
Caractérisée par une stéatose hépatique et souvent associée au diabète de type 2, à l’hypertension artérielle et à l’hyperlipidémie, la NAFLD est une menace mondiale. Aux États-Unis, on estime que 30 à 40 % des adultes sont touchés, et environ 20 % de ces patients ont un stade plus avancé appelé stéatohépatite non alcoolique, ou NASH, qui se caractérise par une inflammation du foie et peut entraîner des cicatrices. . Avancée. (cirrhose) et insuffisance hépatique.
La NASH est également la cause de cancer du foie qui connaît la croissance la plus rapide dans le monde. Étant donné que les stades avancés de la NASH sont causés par l’accumulation de fibrose ou de cicatrices, les tentatives de blocage de la fibrose ont été au centre des efforts pour traiter la NASH, mais aucun médicament n’est actuellement approuvé à cette fin.
Dans le cadre des expériences, les chercheurs ont effectué un séquençage monocœur dans des études parallèles sur des modèles murins de NASH et des tissus hépatiques humains de neuf sujets NASH et de deux témoins. Au total, 68 paires de cibles médicamenteuses potentielles ont été identifiées pour les deux espèces. De plus, les chercheurs ont testé un médicament anticancéreux existant sur des souris comme preuve de concept.
“Nous avons cherché à comprendre la base de cette cicatrisation fibreuse et à identifier des cibles médicamenteuses qui pourraient conduire à de nouveaux traitements pour la NASH avancée en examinant les cellules étoilées hépatiques, les principales cellules formant des cicatrices dans le foie”, a déclaré l’auteur principal de l’étude. Scott L. Friedman, MD, professeur de médecine Irene, et le Dr Arthur M. Fishberg, doyen de la découverte thérapeutique et chef des maladies du foie à Icahn Mount Sinai. “En combinant cette nouvelle approche d’imagerie du foie dans le verre – une méthode avancée de nettoyage des tissus qui permet une analyse approfondie – avec l’analyse de l’expression génique de cellules étoilées individuelles, nous avons découvert des connaissances entièrement nouvelles sur la façon dont ces cellules se génèrent. cicatrices à mesure que la NASH progresse vers les stades avancés.
Les chercheurs ont découvert que dans les maladies avancées, les cellules étoilées forment un réseau dense d’interactions entre elles qui facilitent ces 68 paires d’interactions uniques qui n’ont pas été identifiées auparavant dans cette maladie.
“Nous avons confirmé l’importance d’une telle paire de protéines, NTF3-NTRK3, en utilisant une molécule qui a déjà été développée pour bloquer NTRK3 dans les cancers humains et l’a réutilisée pour établir son potentiel en tant que nouveau médicament pour lutter contre le cancer. Fibrose NASH “, a déclaré le premier auteur Shuang. Sammi) Wang, PhD, chargé de cours au Département des maladies du foie. “Cette nouvelle compréhension du développement de la fibrose suggère que la fibrose avancée peut avoir un répertoire unique de signaux qui accélèrent la cicatrisation des plaies, fournissant des cibles médicamenteuses auparavant non reconnues.”
Les chercheurs émettent l’hypothèse que les circuits de communication entre les cellules changent au fur et à mesure que la maladie progresse, de sorte que certains médicaments peuvent être plus efficaces plus tôt et d’autres plus efficaces à des stades ultérieurs. Et le même médicament peut ne pas fonctionner à tous les stades de la maladie.
Les chercheurs travaillent actuellement avec des chimistes d’Icahn Mount Sinai pour optimiser davantage les inhibiteurs de NTRK3 pour le traitement de la fibrose hépatique. Ensuite, les chercheurs prévoient de filtrer fonctionnellement toutes les interactions potentielles dans un système de culture cellulaire, puis de les tester dans des modèles précliniques de maladie du foie, comme ils l’ont fait pour NTRK3. En outre, ils espèrent étendre leurs efforts pour déterminer si des interactions similaires entre les cellules fibrogènes sous-tendent la fibrose dans d’autres tissus, notamment le cœur, les poumons et les reins.
Le titre de l’article est “La signalisation autocrine des cellules stellaires hépatiques sous-tend la fibrose avancée dans la stéatohépatite non alcoolique”.
Co-auteurs supplémentaires : Kenneth Li (Icahn Mount Sinai) ; Eliana Pickholz Li (Icahn Mont Sinaï); Ross Dobie (Université d’Edimbourg, Royaume-Uni) ; Kylie P. Matchett (Université d’Edimbourg, Royaume-Uni) ; Neil C. Henderson (Université d’Edimbourg, Royaume-Uni) ; Chris Carrico (Gordian Biotechnology, Californie); Ian Driver (Gordian Biotechnology, Californie); Martin Borch Jensen (Gordian Biotechnology, Californie); Li Chen PharmaNest, Inc., NJ); Mathieu Petitjean (PharmaNest, Inc., NJ); Dipankar Bhattacharya (Icahn Mont Sinaï); Maria I. Fiel (Icahn Mont Sinaï); Xiao Liu (Université de Californie) ; Tatiana Kisseleva (Université de Californie) ; Uri Alon (Institut Weizmann des Sciences, Israël) ; Miri Adler (École de médecine de l’Université de Yale, CT); Ruslan Medzhitov (École de médecine de l’Université de Yale, CT).
A munkát részben az Országos Egészségügyi Intézetek R01DK56621, R01DK128289, TR004419, P30CA196521, R01DK101737, R01DK099205, PDK111805, PDK1118066, PDK1118066,590AA,5901,5901,501,501,501,501,501,501,501,501,501,501,501,501,501,501,901, R5051, R01DK1111866, R5051, R5051, R01DK099205, R01DK111866, R5051, R5051.
